Le séquençage du génome entier en longues lectures améliore la détection et l'interprétation fonctionnelle des variants structuraux et des répétitions dans l'autisme

Cette étude transversale a analysé 267 génomes long-read (dont 117 trios complets) d'enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) recrutés dans un hôpital de San Diego. Les auteurs ont utilisé les plateformes Oxford Nanopore et PacBio HiFi pour détecter les SV et TR, avec une couverture de 4 à 10×. Leurs principaux résultats incluent : (1) LR-WGS détecte environ 44 000 SV par génome, dont 60% nouveaux, et 11 500 variants TR par sujet, doublant la détection par rapport au séquençage court-read ; (2) identification de variants de novo, dont un réarrangement équilibré de 20 Mb, une insertion Alu dans TRHR, et des duplications mosaïques ; (3) association entre les allèles de zone grise de FMR1 (≥35 répétitions CGG) et l'hyperméthylation chez les femmes (p=0,001) ; (4) l'analyse de fardeau montre que les variants rares expliquent 11,7% de la variance du statut de cas (IC 95% 4%–25%), avec une contribution des SV à 5,7% (p=0,054), des TR à 3,2% (p=0,13), et des SNV à 4,6% (p=0,01). L'analyse NeuroWatch évalue favorablement plusieurs aspects méthodologiques : le contrôle des covariables (sexe, couverture, composantes principales, scores de risque polygénique, charge génomique totale, stratification par famille et plateforme), la validation des variants par benchmarks croisés et génotypage orthogonal, et l'utilisation de régressions logistiques conditionnelles avec méta-analyse. Cependant, un point de vigilance est relevé concernant la sélection de la population : les participants ont été recrutés via des consultations cliniques et un site web, ce qui peut introduire un biais de sélection. De plus, la puissance statistique est limitée par l'effectif modeste. L'étude présente également une anomalie numérique entre le nombre d'individus (267) et le nombre de trios (117, soit 351 individus), expliquée par la présence de familles avec des fratries ou des structures non-trio. Les auteurs concluent que le séquençage long-read améliore substantiellement la détection des SV et TR dans l'autisme, et que ces variants contribuent à l'architecture génétique de la maladie. L'analyse NeuroWatch, automatisée, confirme la rigueur méthodologique globale tout en identifiant des limites dans la sélection de l'échantillon et la puissance. Aucune recommandation clinique n'est formulée.

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