Identification de variants PREP bialléliques perte-de-fonction chez trois individus présentant une déficience intellectuelle syndromique
Identification of biallelic loss-of-function PREP variants in three individuals with syndromic intellectual disability.
L’essentiel
Les troubles neurodéveloppementaux sont l'une des raisons les plus fréquentes de tests génétiques dans l'enfance. Malgré l'identification de plus de 1950 gènes associés, de nombreux gènes candidats manquent de validité gène-maladie convaincante. Le gène PREP code pour la prolyl endopeptidase, dont la fonction exacte reste largement inconnue. Un variant homozygote de PREP a été rapporté une fois comme gène candidat chez deux frères et sœurs avec déficience intellectuelle, sans études fonctionnelles. Un séquençage d'exome et de génome en trio a été réalisé dans deux familles non apparentées dans le cadre de cohortes plus larges. Des analyses de ségrégation, un séquençage d'ARN et des immunoblots ont été effectués pour examiner la pathogénicité des variants PREP détectés. Trois individus de deux familles non apparentées présentant une déficience intellectuelle, des anomalies comportementales, un strabisme, une hypotonie musculaire généralisée, des traits dysmorphiques et une épilepsie ont été rapportés. Le séquençage d'exome et de génome a identifié deux variants homozygotes rares différents de PREP : c.1570_1573dup, p.(Asn525Thrfs*5) et c.1839-2A>G, p.?. Le séquençage d'ARN a confirmé que le variant intronique détecté entraîne deux isoformes d'ARNm aberrantes. Dans les cellules dérivées de patients, les immunoblots ont montré une absence de protéine PREP. Ces données suggèrent que le déficit en PREP est la cause sous-jacente d'un trouble neurodéveloppemental syndromique.
- Trois individus issus de deux familles non apparentées présentent une déficience intellectuelle syndromique associée à des variants homozygotes rares de PREP.
- Les variants identifiés sont c.1570_1573dup, p.(Asn525Thrfs*5) et c.1839-2A>G, p.?, tous deux prédits comme perte-de-fonction.
- Le séquençage d'ARN a confirmé que le variant intronique c.1839-2A>G conduit à deux isoformes d'ARNm aberrantes.
Le texte intégral n’était pas accessible ; aucune faiblesse méthodologique ne peut être déduite de cette absence.
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Synthèse
Les troubles neurodéveloppementaux sont l'une des raisons les plus fréquentes de tests génétiques dans l'enfance. Malgré l'identification de plus de 1950 gènes associés, de nombreux gènes candidats manquent de validité gène-maladie convaincante. Le gène PREP code pour la prolyl endopeptidase, dont la fonction exacte reste largement inconnue. Un variant homozygote de PREP a été rapporté une fois comme gène candidat chez deux frères et sœurs avec déficience intellectuelle, sans études fonctionnelles. Un séquençage d'exome et de génome en trio a été réalisé dans deux familles non apparentées dans le cadre de cohortes plus larges. Des analyses de ségrégation, un séquençage d'ARN et des immunoblots ont été effectués pour examiner la pathogénicité des variants PREP détectés. Trois individus de deux familles non apparentées présentant une déficience intellectuelle, des anomalies comportementales, un strabisme, une hypotonie musculaire généralisée, des traits dysmorphiques et une épilepsie ont été rapportés. Le séquençage d'exome et de génome a identifié deux variants homozygotes rares différents de PREP : c.1570_1573dup, p.(Asn525Thrfs*5) et c.1839-2A>G, p.?. Le séquençage d'ARN a confirmé que le variant intronique détecté entraîne deux isoformes d'ARNm aberrantes. Dans les cellules dérivées de patients, les immunoblots ont montré une absence de protéine PREP. Ces données suggèrent que le déficit en PREP est la cause sous-jacente d'un trouble neurodéveloppemental syndromique.
Résultats principaux
Trois individus issus de deux familles non apparentées présentent une déficience intellectuelle syndromique associée à des variants homozygotes rares de PREP. Les variants identifiés sont c.1570_1573dup, p.(Asn525Thrfs*5) et c.1839-2A>G, p.?, tous deux prédits comme perte-de-fonction. Le séquençage d'ARN a confirmé que le variant intronique c.1839-2A>G conduit à deux isoformes d'ARNm aberrantes. Les immunoblots sur cellules dérivées de patients montrent une absence de protéine PREP, confirmant l'impact fonctionnel. Les données suggèrent que le déficit en PREP est la cause sous-jacente d'un trouble neurodéveloppemental syndromique. Cette étude renforce la validité gène-maladie de PREP, auparavant seulement candidat.
Repères pour la pratique
Les cliniciens devraient considérer les variants bialléliques perte-de-fonction de PREP comme une cause possible de déficience intellectuelle syndromique, en particulier en présence de comportements anormaux, de strabisme, d'hypotonie, de dysmorphie et d'épilepsie. Le diagnostic génétique de déficit en PREP peut guider la prise en charge et le conseil génétique des familles concernées. L'identification de nouveaux gènes de déficience intellectuelle améliore le rendement diagnostique des tests génétiques en pratique clinique.
Limites et précautions
Étude génétique avec validation fonctionnelle (ARN, immunoblot) mais portant sur un très petit nombre de cas (3 individus). Pertinence élevée pour la veille neurodéveloppementale car elle établit un nouveau gène de déficience intellectuelle, mais l'impact clinique immédiat est limité par la rareté. Le nombre de cas rapportés est très faible (trois individus), ce qui limite la généralisation des résultats. Les études fonctionnelles sont réalisées sur un petit nombre de cellules dérivées de patients. La fonction exacte de la prolyl endopeptidase reste largement inconnue, ce qui limite la compréhension des mécanismes physiopathologiques. Les données cliniques détaillées ne sont pas entièrement décrites dans le résumé, ce qui limite l'évaluation phénotypique complète.
Analyse méthodologique
Non déterminable — Le texte intégral n’était pas accessible ; aucune faiblesse méthodologique ne peut être déduite de cette absence.
Le texte intégral ouvert n’était pas accessible. Cela rend la robustesse non déterminable : l’absence d’information n’est pas interprétée comme une faiblesse de l’étude.
Une anomalie documentaire ou méthodologique a été détectée. L’article reste disponible et doit être interprété avec prudence.
Examiner les critères point par point
L'analyse porte sur le résumé d'un article de type case report/series. Les auteurs rapportent trois individus issus de deux familles non apparentées présentant une déficience intellectuelle syndromique, des anomalies comportementales, un strabisme, une hypotonie musculaire généralisée, une dysmorphie faciale et une épilepsie. Le séquençage de l'exome et du génome en trio a identifié deux variants homozygotes rares dans le gène PREP : c.1570_1573dup, p.(Asn525Thrfs*5) et c.1839-2A>G, p.?. Le séquençage d'ARN a confirmé que le variant intronique entraîne deux isoformes d'ARNm aberrantes, et les immunoblots sur cellules dérivées des patients ont montré l'absence de protéine PREP. Ces éléments soutiennent la pathogénicité des variants. Cependant, le résumé ne fournit pas d'informations sur la durée ou la nature du suivi des patients, ni sur des mesures quantitatives des résultats. De plus, les critères précis de sélection des cas au sein des cohortes plus larges ne sont pas détaillés. L'analyse NeuroWatch note que la conclusion selon laquelle le déficit en PREP est la cause sous-jacente est basée sur un petit nombre de cas et manque d'expériences de sauvetage fonctionnel, ce qui pourrait être prématuré. L'analyse est automatisée et basée uniquement sur le résumé, ce qui limite la portée des conclusions.
case descriptionFavorable
Trois individus issus de deux familles non apparentées présentent une déficience intellectuelle syndromique avec anomalies comportementales, strabisme, hypotonie musculaire généralisée, dysmorphie faciale et épilepsie.
Un élément méthodologique adéquat est explicitement documenté.case selectionPoint de vigilance
Les individus ont été identifiés au sein de grandes cohortes par séquençage de l'exome et du génome, mais les critères précis de sélection des cas ne sont pas détaillés dans le résumé.
Une limitation méthodologique est explicitement documentée.follow upNon déterminable
Aucune information sur la durée ou la nature du suivi des patients n'est fournie dans le résumé.
L’information nécessaire n’est pas rapportée dans la source analysée.intervention or exposureFavorable
Les variants bialléliques perte de fonction dans le gène PREP ont été identifiés par séquençage, et des études fonctionnelles (ségrégation, séquençage d'ARN, immunoblots) ont été réalisées pour évaluer leur pathogénicité.
Un élément méthodologique adéquat est explicitement documenté.outcome ascertainmentFavorable
Les conséquences fonctionnelles des variants ont été évaluées par séquençage d'ARN montrant des isoformes aberrantes et par immunoblots montrant l'absence de protéine PREP dans les cellules dérivées des patients.
Un élément méthodologique adéquat est explicitement documenté.Cette analyse est produite automatiquement par une IA à partir des sources indiquées, puis l’appréciation est calculée avec des règles versionnées (scientific_analysis_v2). Elle ne constitue ni une validation par un professionnel ni une recommandation clinique. Consulter la méthodologie.
Classification détaillée
Informations sur l’article
- Publication
- Cas clinique ou série de cas
- Source
- PubMed / PMC — neurodeveloppement open access
- Date
- 26 août 2026
- Langue
- Anglais
- Accès
- Accès ouvert
- Licence
- Non déterminée