La mauvaise compartimentation du TMAO dérivé du microbiote est un facteur réversible dans le trouble du spectre de l'autisme

Analyse automatisée NeuroWatch. Cette étude préclinique et translationnelle a été analysée sur texte intégral. Les auteurs rapportent une cohorte humaine composée de 88 individus avec trouble du spectre de l'autisme (TSA) diagnostiqués selon le DSM-IV-TR et 106 contrôles neurotypiques, ainsi que des expériences sur rats DHS et souris FVB/N. Les mesures biochimiques ont été réalisées en aveugle et les évaluations comportementales conduites par trois observateurs indépendants en aveugle de l'intervention, ce qui constitue un élément méthodologique favorable documenté. Le modèle animal DHS est présenté comme reproduisant de nombreuses altérations biochimiques et comportementales observées chez les individus avec TSA, bien que les auteurs reconnaissent qu'il peut ne pas refléter l'ensemble du spectre des TSA. Les critères de jugement sont clairement définis et mesurés par des méthodes valides (LC-MS/MS, radioimmunoassays, tests comportementaux standardisés). En revanche, la méthode d'allocation des animaux ou des participants dans les groupes n'est pas rapportée dans la source analysée, ce qui laisse ce critère indéterminé. La taille de la cohorte humaine est limitée (88 cas, 106 contrôles) et les expériences animales utilisent de petits échantillons (n=5 à 12 par groupe), limitation explicitement mentionnée par les auteurs. Les résultats principaux incluent une concentration plaquettaire de TMAO diminuée et une concentration plasmatique augmentée chez les individus avec TSA par rapport aux contrôles, avec une forte corrélation entre TMAO plasmatique et plaquettaire dans les deux groupes. La synthèse de mélatonine in vitro augmente avec la concentration de TMAO, et chez la souris, l'administration de TMAO augmente la mélatonine plasmatique tandis que l'inhibition de FMO3 la diminue. Les concentrations plaquettaires de TMG sont augmentées et plasmatiques diminuées chez les TSA. L'activité de la PST-P recombinante humaine et de la 3-HAO recombinante humaine augmente avec la concentration de TMAO in vitro. Chez la souris, l'activité plaquettaire de la PST diminue après inhibition de FMO3, et l'activité hépatique de la 3-HAO augmente après TMAO exogène. Des corrélations négatives entre TMAO plasmatique et activité 3-HAO ou NAD+ plasmatique sont observées uniquement chez les TSA. Chez les TSA, 81% (73/90) sont hyponatrémiques (<135 mM), avec une forte corrélation entre natrémie et TMAO plaquettaire. La libération de TMAO des plaquettes est dose-dépendante à faible osmolarité, et les activités AANAT et ASMT plaquettaires diminuent avec la baisse d'osmolarité. La fixation de D22 et l'uptake de MPP+ diminuent avec la baisse d'osmolarité. La fixation d'AVP sur plaquettes de TSA est diminuée par rapport aux contrôles, malgré des niveaux protéiques de V1aR similaires. La production d'IP3 après incubation avec AVP diminue lorsque l'osmolarité atteint 275 mOsm/L. Chez les rats DHS jeunes, l'administration d'urée restaure la compartimentation du TMAO et normalise les paramètres biochimiques, avec une amélioration marquée de tous les paramètres comportementaux testés, sauvant au moins 60% des phénotypes DHS. Chez les rats DHS adultes, l'urée normalise la natrémie et améliore la compartimentation du TMAO, restaure partiellement la 5-HT et la mélatonine, et améliore moindrement les comportements. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêts et le financement provient de l'Institut National de la Santé et Recherche Médicale et de l'Université Paris Cité. L'analyse NeuroWatch, automatisée, note que certaines conclusions dépassent les résultats : l'étude suggère que la mauvaise compartimentation du TMAO est un facteur aggravant majeur dans les TSA, mais les preuves sont corrélationnelles et proviennent d'un modèle animal unique. De plus, l'affirmation selon laquelle l'urée améliore tous les symptômes comportementaux chez les rats DHS est basée sur des tests comportementaux limités et pourrait ne pas se traduire directement chez l'humain. Les auteurs reconnaissent que le TMAO n'est pas causal et que des essais cliniques sont nécessaires. Aucune donnée manquante n'a été signalée. La robustesse calculée est indéterminée en raison de l'absence d'information sur l'allocation des groupes, et la confiance dans l'analyse est modérée. Aucune recommandation clinique n'est formulée.

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